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公子大白
最近,《science》杂志评选出2016年20大技术预测,嵌合体赫然在列,这引起了轩然大波.第一调查网专门做了“嵌合体,是科学还是疯狂？”的问卷调查,截至2016年3月22日,参与的258人中,56%觉得嵌合体没有制造的必要,只有科幻电影里才会存在.既然如此,科学家们为什么还热衷于对它的研究呢？
嵌合体是什么
嵌合体,也被称为混合胚胎,顾名思义,就是指同一个动物体内有动物和人的两种细胞.它可能是人和动物的受精卵混合在一起发育的,也可能是通过移植入人类细胞或器官而形成的,还可能是人类细胞核移入动物去核卵细胞.目前做得最多的是鼠、羊、猪和猴的嵌合体.
在英文里,它被称为客迈拉（chimera）,原型是古希腊神话中一个由羊头、狮身、蛇尾所组成的怪兽.这个想象力还是很逆天的,反正目前人类还造不出来.
嵌合体因“生产工艺”不同,可以分为巨嵌合体、微嵌合体和混合嵌合体三类.
巨嵌合体也称完全嵌合体,就是首先把受体的整个造血系统毁坏,由供体细胞重建；混合嵌合体,则是通过比较缓和的预处理清除受体造血系统,供、受体造血细胞可以共存；微嵌合体稍复杂,它是指必须通过PCR或者更敏感的技术才能检测出供体细胞,有自然的和人为的.其实怀孕母亲血液里都会有胎儿细胞,这就是自然微嵌合体.胎儿体内当然也有母亲的细胞,甚至到10年后,还能从母亲血液里发现胎儿DNA.这种微嵌合体虽然有可能导致自体免疫性疾病,但是好处更多.生育次数多的女性患癌症的可能性更低,基因缺陷发病的可能性也降低.
为什么我们要制造嵌合体
人类制造嵌合体,主要是基于两方面的需求.
一方面,我们需要建立人类疾病动物模型.
说起来容易,但是其实很难做.因为很多人类的重大疾病,比如艾滋病和肝炎,那些病毒本来就无法传播到其他动物体内,也就是自然宿主范围相当窄,病毒没办法在实验动物体内复制、传播.所以,我们至今没有建立良好的艾滋病动物模型.别说大猩猩,那家伙太贵了.在一定程度上,至今没有艾滋病疫苗也有这个因素.
而如果建立嵌合体,病毒就可以在实验动物体内复制,这样就能加快疾病治疗方法的研究.
另一方面,则是由于很多人需要进行器官移植.
现如今,几乎所有大器官都可以进行移植了.无论是心肝肾,还是肺胃肠,对其进行移植几乎没有技术瓶颈.但是,根本无法找到那么多移植来源.2008年的数据显示,中国每年有30万人死于肝衰竭,100万人在透析,只有1%能得到移植.供需不平衡的形势十分严峻.
很多病人在等待移植供体的路上倒下了,但是后面还有更多的等待者.这个问题比上面那个更大.
为了活命,大概没有人会介意移植一个猪的心脏,只要能用就行.但是,猪的还不能用,别忘了有个免疫排斥问题.而且,免疫抑制剂只能解决同种移植的急性排斥反应和短期预后,并不能解决异种移植的问题.况且,即便是服用免疫抑制剂,一时可以没问题,长期依然会出现慢性排斥.长期服用免疫抑制剂更可以导致全身感染和移植器官癌症,到头来还得拿出来.
嵌合体是解决异种移植排斥反应的唯一方法,甚至是完全解决.因为它会介导供体特异性免疫耐受.把人的细胞移植入猪胚胎未来要生长肝脏的部位,它就会被诱导变成肝脏.这完全是一个人类的器官,只是长在猪体内而已.然后,就可以移植了.需要等待多久呢？一年就够了,猪长得多快呀.
就是这两个因素,促使科研人员去制造嵌合体,哪怕政府不允许,哪怕法律禁止.
嵌合体要怎么造
首先,我们需要人干细胞.干细胞就是高度未分化的全能细胞系,有的是全能干细胞,比如胚胎干细胞；有的是分化的干细胞,比如造血干细胞,也可以是诱导性多能干细胞,简称IPS.如果保存了新生儿的脐带血,当他有需要的时候,可以从里面提取胚胎干细胞,但成年人一般都要用IPS了.
这里不讲IPS怎么做.假设我们已经有了干细胞,下一步,就是在合适的时间把干细胞移植进实验动物体内.
要选择什么样的动物呢？最好是有免疫缺陷的动物.它们没有免疫力,所以根本无法在外界存活,不能逃出实验室,也无法消灭移植进去的人干细胞.这些植入的人细胞就可以在宿主动物体内生长,形成嵌合体.
如此形成的嵌合体,也是多种多样的.比如,造血嵌合体、免疫嵌合体等.
造血嵌合体就是把人类造血干细胞（hHSC）移植进动物体内.CD34是细胞表面的糖蛋白,可以用来标记造血干细胞.含有这种糖蛋白的CD34+细胞,就是我们需要的造血干细胞.当然现在发现还有很多种类的造血干细胞.为了治疗白血病或者类似疾病,必须先破坏病人的免疫系统,再输入大量CD34+细胞.可是,我们没有那么多供体.而且,如果在体外扩增CD34+细胞,那它们很快就会分化,丧失干细胞的特性.所以,我们要通过嵌合体大量扩增CD34+细胞.
胎猪或者新生猪的免疫系统不完全,此时如果注入人CD34+细胞,就不会发生排斥,可以让人CD34+细胞在猪体内扩增.因为猪的胚胎是上皮绒毛型,母猪的免疫细胞无法通过胎盘屏障,人造血干细胞的免疫原性又低,就更不会发生免疫排斥了.
但是,目前还没有生成长期耐受的人/造血嵌合体.因为移植进去的人细胞数量少,和猪本身的造血干细胞相比处于劣势,而且可能猪体内的环境不利于人细胞增殖,随着猪的免疫系统逐渐建立,人造血干细胞逐渐消耗后就消失了.
嵌合,*何在
*问题,是嵌合体绕不过去的问题.
英国卫生部2007年5月17日公布了一项关于胚胎研究的法律草案,规定嵌合体技术研究只能用于医疗目的,只准科学家在实验室中培育混合胚胎,时间不能超过两个星期,且不得将其植入人体或动物体内.
为什么必须是两个星期呢？因为有一种说法,超过14天的胚胎,我们就认为其与成体动物享有同等待遇.如果这是一个将人细胞核移植入动物去核卵细胞所形成的嵌合体受精卵,超过14天以后,这不就是一个人了吗？
嵌合体会引发怎样的*问题呢？
第一,这挑战了人类的尊严,挑战了人类的独特性.康德写道：“一个有价值的东西能被其他东西所代替,这是等价；与此相反,超越于一切价值之上,没有等价物可替代,才是尊严.”嵌合体似乎是随时可以被替代的,甚至可以替代人,那么我们要赋予嵌合体尊严吗？我们人类还有尊严吗？
第二,这破坏了物种的整体性.人和动物不再有分野,甚至可能不再有生殖隔离.这样,人类和其他种类动物还有什么区别？
第三,有可能威胁人类生命.万一一些动物源的细菌病毒可以传染给人,这可如何是好？
第四,违背了自然原则,导致人们产生厌恶情绪.你会介意自己有一个猪心脏或者羊的身体么？
问题很多,但是好处实在太大了.第一,嵌合体可以解决人卵子不足的问题.把人细胞核移植入动物去核卵子,这样产量就大得多.第二,扩大器官来源.如上所述,将动物当作器官来源,就能从很大程度上缓解器官供需不平衡的严峻形势.第三,制造更接近人的动物模型,有利于治疗医学难症.而且,动物模型还可以降低人体实验风险.
其实,造血干细胞移植产生的就是同种嵌合体,器官移植也是.而植物上早就出现了异种嵌合体.比如嫁接就是最常用的一种制造嵌合体的方式.对于这种技术,严格监管自然是必须的,可是直接禁止,似乎就阻碍了科技发展,更没有考虑人类福祉.
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