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摘 要：变异链球菌可导致口腔外感染,其在心血管疾病的发病过程中可能起重要作用.近年来,关于变异链球菌如何感染心血管系统的新发现越来越多.变异链球菌致病机制可能与其细胞外基质（ECM）组分（如胶原蛋白）的相互作用有关.变异链球菌可定植于不同宿主组织.本文就变异链球菌致心血管疾病的国内外研究进展予以综述.
关键词：变异链球菌,心血管疾病,口腔微生态
近年来研究发现,变异链球菌产生的某些酶和蛋白,编码这些酶和蛋白的基因及信号传导通路在龋齿及心血管疾病的发病中都起了关键性作用.龋齿作为口腔中最常见的慢性细菌性疾病,与心血管疾病和肿瘤被世界卫生组织（WHO）并列为人类三大重点防治疾病[1].一般认为,变异链球菌是龋齿的主要致病菌,能够在牙齿表面形成被称为“牙菌斑”的生物膜,还产生葡糖基转移酶、多种葡聚糖结合蛋白、蛋白质抗原C 和胶原蛋白结合蛋白,这些表面蛋白协调产生“牙菌斑”从而诱发龋齿[2].已知与慢性牙周炎发病机理有关的口腔细菌可引起中度全身炎症反应并提高多种细胞因子和炎症标志物的血清浓度,这些细胞因子和炎症标志物在病理性牙周组织中大量产生且与某些慢性心血管疾病（CVD）的发病机制密切相关[3].
感染性心内膜炎（IE）主要是由心内膜炎性细菌草绿色链球菌感染引起的.目前研究证实,变异链球菌被认为是IE 的病原体之一,变异链球菌引起的IE 约占所有IE 病例的20％.最近,从变异链球菌阳性的IE 患者中检测到能够编码细胞表面胶原蛋白结合蛋白（CBPs）的细菌DNA.另外,一些CBP 阳性的变异链球菌菌株缺乏190-kDa 蛋白抗原（PA）,其缺乏增强了对内皮细胞的粘附和侵入[4].
1.变异链球菌导致心血管疾病的机制
心血管疾病（CVD）已经成为导致死亡的主要疾病,其病理基础是动脉粥样硬化.动脉粥样硬化的发生除与本身的器质病变有关外,近年来的多项研究表明,病毒和细菌感染往往成为使易感者发病的重要因素[5].研究显示,变异链球菌的Cbm（collagen binding protein of S. mutans,变异链球菌胶原结合蛋白）是变异链球菌相关IE发展的潜在重要致病因子[4].变异链球菌DNA在来自接受瓣膜置换手术和动脉粥样硬化斑块去除的患者组织中检出率很高[6].
1.1 变异链球菌与心血管病的流行病学研究
动脉粥样硬化是心脏瓣膜病的前期阶段.研究人员从42例心脏瓣膜病患者收集龈上菌斑、龈下菌斑、唾液和心脏瓣膜组织样本.通过PCR 技术扩增变异链球菌、中间普雷沃氏菌、牙龈卟啉单胞菌和梅毒螺旋体的基因.结果显示,在心脏瓣膜样品中最常检测到的微生物是变异链球菌（89.3％）,其次是牙龈卟啉单胞菌和齿状铁线菌.总之,在龋齿和牙龈炎/牙周炎患者的心脏瓣膜样品中发现了多种口腔细菌,其异链球菌占多数.研究人员通过PCR 技术发现无论临床有无心内膜炎,口腔细菌都存在于瓣膜组织中.调查发现,所有患者都有患龋齿的经历.口腔样本的分子分析揭示变异链球菌和P. intermedia在有牙齿和无牙齿患者的龈上菌斑、唾液和龈下菌斑中出现频率很高,而牙龈卟啉菌和齿垢菌较少出现.牙齿和无牙颌患者口腔细菌的分布情况显示,牙龈卟啉单胞菌和齿状粉蝶存在显着差异.观察到变异链球菌的频率与所研究的瓣膜组织中的牙周病菌之间有显着差异.在心脏瓣膜和牙菌斑或唾液中存在变异链球菌之间没有显着差异[7].
1.2 变异链球菌入侵人冠状动脉内皮细胞的机制
1.2.1 胶原蛋白结合蛋白Cnm 学说
Cnm 与变异链球菌的胶原结合活性有关.目前研究认为,Cnm 的粘附作用与心脑血管疾病关系密切.变异链球菌有四种血清型的菌株,凡有侵袭性的菌株都携带一个额外的基因Cnm.Cnm 的灭活使变异链球菌不能入侵人类冠状动脉内皮细胞（HCAEC）.侵袭性菌株和它们各自的Cnm 突变体的比较暂不支持生物膜形成和侵袭之间的相关性.因此,变异链球菌入侵内皮细胞需要Cnm,并且可能是变异链球菌的重要毒力因子,其可能导致心血管感染和病理效应[8].变异链球菌分为四种不同的血清型（c,e,f 和k）,血清型c 菌株在口腔中最常见. Cnm的灭活使生物体不能入侵HCAEC 并减弱其在G. mellonella 中的毒力.值得注意的是,Cnm 敲除菌株没有像亲本菌株那样有效地粘附HCAEC,表明观察到的突变体的侵袭表型的丧失与粘附缺陷有关.侵袭性菌株和它们各自的Cnm 突变体的比较不支持生物膜形成和侵袭之间的相关性.因此,变异链球菌入侵内皮细胞需要Cnm,并且可能作为变异链球菌的重要毒力因子导致心血管感染[8].
结果清楚地表明Cnm 单独表达赋予非致病性细菌毒力,并促进细胞在体内和体外对心脏组织的粘附[3].抑制Cnm 表达可以减轻侵入的变异链球菌菌株的毒力.研究也显示,rgpF 基因与变异链球菌的粘附功能有关,但相关机制还在进一步讨论之中[9].
1.2.2 细菌与纤维蛋白原相互作用学说
有研究显示,在变异链球菌阳性的IE 患者经常检测到编码细胞表面胶原蛋白结合蛋白（CBPs）的细菌DNA.另外,一些CBP 阳性的变异链球菌菌株缺乏190-kDa 蛋白抗原（PA-）,其缺乏增强了对内皮细胞的粘附和侵入.这种聚集可能是心脏瓣膜细菌形成的重要因素,这通过离体和体内模型得到了证实[10].
1.2.3 AtlA 介导细胞外DNA 释放,有助于细菌细胞膜释放学说
聚焦激光扫描显微镜分析表明细胞外DNA（eDNA）被嵌入在变异链球菌GS5 絮片中,在受损心脏瓣膜上形成生物膜,但atlA 菌株不能形成细菌聚集体.用细菌16S rRNA 引物通过PCR 半定量eDNA 表明atlA 突变株比野生型产生的eDNA 少得多.用钙离子补充培养物虽然减少了野生型生长,但增加了eDNA 释放和生物膜质量.与中性粒细胞胞外陷阱（NETs）相反,细菌eDNA 嵌入在细菌聚集体内部,并在连接细菌相互作用中起作用,从而促进生物膜的形成.赘生物内部形成的NET覆盖细菌生物膜,并具有诱导血栓形成的能力,导致赘生物的扩张和成熟.目前的数据表明：VicK 在检测循环中的钙离子和调节AtlA 成熟中的作用,其在变异链球菌诱导的IE 的大鼠模型中促成受损心脏瓣膜上的eDNA 释放和细菌生物膜形成[11].
1.2.4 感染性心内膜炎（IE）与细菌相互促进学说
研究发现,中性粒细胞胞外陷阱通过增强和截留受损心脏瓣膜上的细菌-血小板聚集体来促进和扩大植被形成.感染性心内膜炎的特征是形成被称为植物的脓毒性血栓.然而,对于预防或治疗细菌性心内膜炎最有效的方案仍存在争议.通过使用大鼠心内膜炎模型,研究证明感染性心内膜炎诱导的病原体,如变异链球菌劫持宿主免疫效应物（包括抗菌特异性免疫球蛋白G 和血小板）以保护吞噬作用和形成在受损心脏瓣膜处原位生物膜.然而,对于那些需要拔牙或其他手术干预的患者,禁忌使用抗血小板药物止血[12].
1.2.5 g tf 基因学说
有学者通过研究发现,在S. gordonii 中,葡糖基转移酶（gtf）——其负责生物合成胞外多糖葡聚糖——的失活,其有助于链球菌与培养的人脐静脉内皮细胞的粘附,导致应变侵入这些细胞.在变异链球菌中,三种葡萄糖基转移酶GtfB,GtfC 和GtfD负责产生不溶性和水溶性葡聚糖,并在蔗糖依赖性生物膜形成中起主要作用[9].研究人员通过实验发现,缺乏gtf 基因的变异链球菌株,其能够在硬表面定植的能力大大降低,其致龋能力也相应下降,可是,一旦植入相关基因后,该菌株对于牙齿的依附能力就会增强[13].
gtf 基因的表达对于在牙齿表面和心血管内皮细胞表面的粘附都起着主要的作用,控制g tf 基因的表达对于防治变异链球菌导致的感染有着重要的意义.
2.小结
口腔是外界连接呼吸道、消化道的通道,为微生物的定植提供了适宜的温度、湿度和营养源 .在每平方毫米腮组织上,在每一个牙龈褶皱里、在舌头的细沟中隐藏有大量的微生物,即使是刷干净的牙齿上仍挤满了数以亿计的细菌.大量研究表明：口腔微生物由700 多种细菌组成[14].维持口腔内微生物的多样性有利于抵御外界不良因素对机体的侵袭.
变异链球菌一种细菌表达的蛋白产物往往在多种疾病的致病中发挥作用.不同研究虽然对于变异链球菌如何致龋及与心血管疾病的机制之间关系的研究角度和方向不同,但都丰富了变异链球菌如何致病的机制的内涵.在日常生活中,应当高度重视口腔卫生,维护微生物正常菌群平衡.
从预防医学的角度看,个人应定期进行口腔细菌筛查,选择正规的医疗机构,按照严格程序进行口腔治疗；从国家层面看,有学者建议,政府应建立健全相应的医疗保障制度,建立国立人口腔微生物群落疾病预警系统[3]；从临床医学的角度来看,变异链球菌表达产生的Cnm 蛋白和葡糖对于疾病的发生都有强相关,从疾病治疗角度来看,如何控制这两种产物的表达应成为接下来研究的重要方向.
为解决这一问题,有学者认为,未来的发展有望通过系统突变手段,进一步通过生物信息学和高通量测序技术,确定鉴定因子的结合序列位点及其调控下游靶基因的分子机制,最终建立变异链球菌致龋毒力相关调控网络[15].随着分子生物学技术日新月异的发展,这将有助于从分子水平深入认识变异链球菌毒力的调控模式及其致龋、致心血管疾病的机制,为龋齿和心血管疾病的防治新技术的研发提供候选实验数据,具有重大的理论及实践意义.维护口腔微生态平衡与全身健康密切相关.
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